8 Haziran 2015 Pazartesi

X-kromozomunda pozitif seçilimin izleri

Birkaç hafta önce Biorxiv'da yayınlanan bir çalışma, X-kromozomunda pozitif seçilime uğramış bölgeler keşfedildiği iddiasıyla çıktı. Seçilim, insan ve şempanzenin ortak atasında olmuştu yazarlara göre. Pozitif seçilime uğradığı iddia edilen bu bölgeler, modern insan toplumlarında Neandertal alellerinin görece daha az göründüğü bölgelere de denk geliyor aynı zamanda (Neandertal insan karışımı için bakınız: Green et al 2010). Ayrıca, testise özgü, kısırlıkla alakalı genler de genom üzerinde daha çok bu bölgelerde yer alıyor. Bu sonuçlara bakarak yazarlar, buldukları bölgelerin türleşme açısından önemli bölgeler olabileceğini söylüyorlar.

Daha önceki çalışmalar, insanda X-kromozomu üzerindeki çeşitliliğin diğer kromozomlara oranla daha az olduğunu ve insanın bu bölgelerde şempanzeye daha fazla benzediğini göstermişti. Bu durumu açıklamak için geliştirilen hipotezlerden biri, insan ve şempanzenin ortak atalarının, birbirlerinden ayrıldıktan sonra tekrar karışmış -ve birbirlerine gen transfer etmiş- olabileceklerini ileri sürüyordu. Yani, X-kromozomunda gördüğümüz örüntü (insanın daha fazla şempanzeye benzemesi), şempanzeden gelen genetik materyal yüzünden olabilirdi. Bu hipotez, oldukça ilginç görünse de daha sonraki çalışmalar tarafından ciddi eleştiriler aldı ve şu anda pek itibar görmüyor.

X-kromozomunda çeşitliliğin azalması üzerine geliştirilen bir diğer hipotez, negatif seçilim ve onun kromozomun geri kalanında yarattığı arka-plan etkisinin (background selection) böyle bir sonuç yaratabileceğini söylüyordu. Bu hipotez, diğerinin aksine, bu güne kadar geçerliliğini sürdürüyor. Tabi burada bir parantez açıp, çeşitlilikte gördüğümüz azalmanın genomun geri kalanına oranla ele alındığını söylememiz gerekiyor. Peki negatif seçilim ve onun arka-plan etkisi neden böyle bir sonuç yaratsın? Şu sebeplerden: (1) X-kromozomu -insan da dahil- memelilerde, dişide iki kopya halinde bulunurken erkekte sadece bir kopya halinde bulunuyor. Dolayısıyla, X-kromozomu üzerinde negatif seçilimin zararlı alelleri temizleme gücü daha fazla (çekinik zararlı alellerin erkeklerde saklanabilecekleri bir diğer kromozom yok). Tabi, aynı zamanda bu zararlı alellerle beraber onların çevresindeki çeşitlilik de eleniyor. (2) Gene birinci sebebe bağlı olarak (yani erkekte sadece tek kopya X-kromozomu olmasına) rekombinasyon oranı X-kromozomunda otozomlara oranla daha düşük (zira erkeklerde rekombine olacak bir diğer çift bulunmuyor; rekombinasyon sadece dişilerde gerçekleşebiliyor). Bu da negatif seçilime uğrayan alelerin elenirken çevrelerinden daha büyük parçaları kendileriyle beraber götürmesine sebep oluyor (homolog kromozomlar rekombinasyona uğradığı zaman, birbirleriyle karışıyorlar; dolayısıyla daha önce bir bölgeyle komşu olan aleller rekombinasyondan sonra başka bir bölgeyle komşu oluyor, ve çeşitlilik yayılarak korunuyor). 

Bu iki hipoteze ek olarak bir de X-kromozomu üzerinde pozitif seçilimin daha etkili olduğunu iddia eden başka bir hipotez daha var (bakınız faster-X effect; Charlesworth et al., 1987). Yukarıdaki çalışma, X-kromozomu üzerinde, genetik çeşitlilikte görünen azalmanın, negatif seçilimin arka plan etkisine ek olarak pozitif seçilim yüzünden olduğunu söylüyor. 

Çalışma özel olarak X-kromozomu üzerinde şempanzeye kıyasla tamamlanmamış-türleşme (incomplete lineage sorting, ILS*) gösteren bölgelere bakıyor ve bu bölgelerin X üzerindeki dağılımını (figür 1B) otozomlardaki dağılımıyla kıyaslıyor (figür 1A). Otozomlarda gördüğümüz normal dağılımı, efektif popülasyon büyüklüğüne (effective population size; Ne) göre düzeltip (X-kromozomunda Ne, genomun geri kalanının 3/4'ü kadar -erkeklerde bir kopya eksik) X-kromozomunda baktığımızda, aşağı yukarı figür 1B'de, sağdaki eğriye denk gelen bir dağılım elde ediyoruz. Halbuki figür 1B'de bir eğri daha var. Bu soldaki eğri ise bize, insanların -genomun geri kalanına oranla- şempanzeye daha fazla benzediği, X-kromozomunun üçte birine denk gelen bölgeyi gösteriyor. 



Figür 1. Incomplete Lineage Sorting (ILS) gösteren bir mega baz büyüklüğündeki bölgelerin otozomlarda (A) ve X-kromozomu üzerindeki (B) dağılımı (Dutheil vd, Biorxiv, 2015).














Makalenin ilerleyen bölümlerinde, bu soldaki eğrinin ne teknik bir hatayla ne de tek başına negatif seçilim ve onun arka-plan etkisiyle açıklanabileceğini görüyoruz. Bu ikinci kısmı biraz açmakta yarar var. Yazının başında negatif seçilimin etkisinin rekombinasyon oranından etkilendiğini söylemiştim. Negatif seçilimin kromozom çapındaki sonuçlarını etkileyebilecek yukarıda saydığım nedenlere (rekombinasyon oranı ve erkekte bir kopya X olması), mutasyon oranını ve kromozom üzerindeki fonksiyonel bölgelerin yoğunluğunu da ekleyebiliriz. Mutasyon oranı seçilimin arka plan etkisinin gücünü etkilerken (örneğin, yüksek mutasyon oranı negatif seçilimin arka-plan etkisinin gücünü düşürür) fonksiyonel bölgelerin yoğunluğu negatif seçilimin daha şiddetli ve/veya sık görünmesine sebep olabilir. Fakat, ne rekombinasyon oranı ne de saydığım bu son iki faktör, X-kromozomunda ILS'nin düşük olduğu bölgelerde (figür 1B, soldaki eğrinin altındaki bölgeler) kromozomun geri kalanına göre daha farklı özellikler göstermiyor. Dolayısıyla, negatif seçilim ve onun arka plan etkisi bu bölgelerde görünen örüntüyü tek başına açıklayamıyor görünüşe göre.

Geriye bir tek seçenek kalıyor: Pozitif seçilim. Bu olasılığı simülasyonla test eden araştırmacılar, insanla şempanzenin ortak atasının X-kromozomunda pozitif seçilim olduğuna işaret eden sonuçlar buluyorlar. Üstelik pozitif seçilim tek bir seferde de olmamış, birçok kereler X-kromozomu üzerinde başka başka bölgelerde tekrarlanmış. Çalışmanın sonuçlarının bir diğer ilginç tarafı, pozitif seçilime uğradığı iddia edilen bu bölgelerin, testis dokusuna özgü, kısırlıkla alakalı genler içeriyor olması. Ayrıca, bu bölgeler, modern insan popülasyonlarında Neandertal karışımının en az olduğu bölgeler de aynı zamanda (Sankararaman 2014). Bu sonuca ulaşan ilk çalışma, bu durumu insan-Neandertal hibridlerinin hayatta kalma ve üreme başarılarının düşük olmasına, dolayısıyla bu bölgelerde daha fazla negatif seçilime maruz kalmalarına bağlıyordu. Yeni çalışma bu sonucu doğrulamakla beraber ekliyor: Sadece negatif seçilim değil, türleşmeyi güçlendirecek şekilde işleyen bir pozitif seçilim de bu örüntünün ortaya çıkmasına sebep olmuş olabilir.



Özgür


*Incomplete Lineage Sorting: Genomun belirli bir bölgesinde görünen çeşitliliğin, türler arasında doğru-filogeninin işaret ettiği şekilde dağılım göstermemesi durumu. Yani şöyle düşünülebilir: İki ya da daha fazla türün ortak atasında olmuş bir mutasyon, ve bu mutasyon sonucu oluşan çeşitlilik, rastgele süreçler sonucunda türler arasında, genomun geri kalanında görünen dağılımı göstermeyebilir. Bu sürecin sonucunda, iki tür (örneğin, insan ve şempanze) birbirlerine daha yakın olsalar da ILS gösteren bölgelerde, bu iki türden biri (örneğin, insan), üçüncü bir türe (örneğin, goril) daha yakın gözükebilir. Figür 2 bu durumun bir örneğini gösteriyor.



Figür 2. Bu örnekte A ve B türleri birbirlerine evrimsel olarak daha yakın olmalarına rağmen, mavi çizgiyle temsil edilen pozisyonda, B ve C türleri birbirlerine daha yakın gözüküyorlar (Figür bu linkten alındı).